Radnja serije ''Ljudi sa Menhetna'' smeštena je u šezdesete godine 20. veka i prati put uspešnog menadžera i velikog zavodnika Dona Drejpera (Džon Ham) i njegove kolege iz uspešne njujorške agencije ''Sterling Kuper'' među kojima su naivna sekretarica Pegi, Rodžer, hladni i odmereni direktor i vlasnik agencije, Pit - mladi ambiciozni menadžer, Beti - prototip uzorne majke iz predgrađa i inteligentna Džoan Holovej kao glavna sekretarica agencije.