The Passage ruota attorno il Progetto Noah, un progetto medico che è basato su un pericoloso virus e che ha come obiettivo quello di trovare la cura a tutte le malattie. Il virus, però, porta anche con sé la potenziale distruzione della razza umana, trasformando tutti gli esseri umani in pericolose creature. Una giovane ragazza, Amy Bellafonte interpretata da Saniyya Sidney (Fences), viene scelta come cavia per il progetto Noah, e l'agente federale Brad Wolgast (Mark-Paul Gosselaar - Pitch) è incaricato di consegnarla al Progetto. Il rapporto tra i due, però, evolverà fino al punto che Wolgast diventerà come un padre per Amy, e la difenderà ad ogni costo.
Le vicende porteranno Brad ed Amy a confrontarsi con gli scienziati assegnati al Progetto Noah: il maggiore Nichole Sykes, che è interpretata da Caroline Chikezie (Le Cronache di Shannara) ed il Dottore Jonas Lear, ovvero l'Henry Ian Cusick di Lost. Con loro anche Vincent Piazza (Boardwalk Empire) nei panni di Clark Richards, il soldato che prima dell'inizio dell'apocalisse addestrò Brad Wolgast. La narrazione porterà i protagonisti verso lo scontro con nuove razze nate dal Progetto Noah e intrappolate al suo interno, come l'ex scienziato Tim Fanning (Jamie McShane - Sons of Anarchy), e i carcerati rinchiusi nel braccio della morte Shauna Babcock (Brianne Howey - The Exorcist) e Anthony Carter (McKinley Belcher III - Ozark). Brad sarà costretto a cercare degli alleati e troverà così l'aiuto della sua ex moglie, la Dottoressa Lila Kyle, interpretata da Emmanuelle Chriqui (Murder in The First). Mentre gli scienziati sono al lavoro su una cura che possa portare alla salvezza dell'umanità, le nuove creature iniziano a provare i loro poteri, cercando la fuga che porterebbe verso un'apocalisse inimmaginabile.