Dopo la sua apparente morte nel primo Avenger, l'Agente Phil Coulson torna segretamente in servizio dietro ordine di Nick Fury (Samuel L. Jackson). Lo S.H.I.E.L.D. (Strategic Homeland Intervention, Enforcement and Logistics Division) gli affida una nuova missione: investigare casi di origine sovrannaturale e scoprire di più sul Progetto Centipede e sulla misteriosa figura del Chiaroveggente.
Coulson inizia assemblando una squadra di agenti che seleziona personalmente. Tra di loro ci sono la veterana Melinda May (Ming-Na Wen), l'agente Grant Ward (Brett Dalton) e il giovane duo di scienziati "Fitz-Simmons", composto dall'ingegnere aerospaziale Leo Fitz (Iain De Caestecker) e dalla biochimica Jemma Simmons (Elizabeth Henstridge). Si tratta di personaggi originali, creati appositamente per la serie.
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