'Dijagnoza zločina' prati dr. Daniela Piercea (Eric McCormack), ekscentričnog profesora neuroznanosti koji boluje od paranoidne shizofrenije i kojega FBI regrutira kako bi im pomogao rješavati kompleksne slučajeve. Pierce posjeduje zavidno, široko znanje o ljudskome ponašanju i fantastično razumijevanje načina na koji ljudski um funkcionira. Također ima i ponekad zastrašujuće preciznu sposobnost uočavanja obrazaca ponašanja, kao i onoga što se nalazi ispod čovjekovih svjesno proživljenih emocija. Pierceov um je briljantan, no istovremeno je i manjkav. Naime, u stalnoj je borbi s halucinacijama i osjećajem paranoje koje uzrokuje shizofrenija. Usprkos tome, Daniel dio svojih halucinacija smatra darom jer mu ponekad omogućuju da poveže informacije na način na koji prosječan um to ne bi mogao. Međutim, halucinacije nerijetko postanu njegovo najveće prokletstvo jer se zbog njih ponaša iracionalno, što ga ponekad dovede u opasnost. Mentalno stanje i nekonvencionalno ponašanje otežavaju mu postizanje prisnijih odnosa s osobama, za čime žudi. Daniel se osjeća najopuštenije dok rješava složene probleme ili probija kodove, no nepoznate situacije vrlo brzo ga izbace iz takta, a jedino što mu pomaže u tom trenutku su omiljena glazba i križaljke. U rješavanju zločina Daniel surađuje s agenticom FBI-a Kate Moretti (Rachael Leigh Cook), bivšom studenticom koja ga zamoli da im pomogne s određenim slučajevima. Za razliku od svojih kolega, Kate prihvaća osebujnu stranu Danielove prirode. Danielov asistent Max Lewicki (Arjay Smith) brine se za zadržavanje Pierceove pozornosti na zadatku koji obavlja, bilo da se radi o ocjenjivanju ispita ili biranju odjeće koju će odjenuti. Naposljetku, u Pierceovu životu važnu ulogu ima i Natalie Vincent (Kelly Rowan), njegova najbolja prijateljica s kojom je intelektualno potpuno ravnopravan, a njihovo prijateljstvo predstavlja najbliskiji odnos s nekom osobom koji je ikad ostvario.