La serie trae ispirazione da una rubrica del New York Times dedicata a casi clinici medici particolarmente problematici e, addirittura, dai libri del famoso detective Sherlock Holmes. Così, i sintomi e le malattie di ogni nuovo paziente diventano un giallo da risolvere in base a vari indizi e prove. House investiga sulla malattia, cerca riscontri e ricostruisce il puzzle del caso clinico; sta a lui la parola finale, è lui che svela il mistero. Qui, però, non si risolve un caso di omicidio, ma si salva la vita ad una persona.

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