Leonard Hofstadter (Johnny Galecki) und Sheldon Cooper (Jim Parsons) sind geniale Physiker, doch im sozialen Kontakt mit der „normalen“ Umwelt hat insbesondere Sheldon so seine Probleme. Gemeinsam bewohnen sie eine WG, in der auch ihre besten Freunde Howard (Simon Helberg) und Raj (Kunal Nayyar) ein- und ausgehen. Als nebenan Penny (Kaley Cuoco) einzieht, hat Leonard eine Auge auf die junge, bildschöne Nachbarin geworfen – die mit den merkwürdigen Nerds und ihren Spleens zunächst wenig anfangen kann. Doch schon bald wachsen ihr die wundersamen Wissenschaftler ans Herz. Im Laufe der Zeit stoßen mit Howards großer Liebe Bernadette Rostenkowski (Melissa Rauch) und Sheldons Freundin Dr. Amy Farrah Fowler (Mayim Bialik) zwei Damen zu der eingeschworenen Gruppe.
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Molly's Game: Alles auf eine Karte 
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