S.H.I.E.L.D. ist eine geheime Spionageeinheit, die gegründet wurde, um die Menschheit vor unbekannten, übernatürlichen und außerirdischen Gefahren zu schützen. Nachdem Agent Coulson in „Marvel‘s The Avengers“ scheinbar durch Loki ermordet wurde, kehrt er zu der geheimen Organisation S.H.I.E.L.D. zurück, um ein neues Team zusammenzustellen. Die Gruppe aus Spezialisten soll weltweit in Missionen gegen übernatürliche Phänomene eingesetzt werden und nach Menschen mit Superkräften Ausschau halten.
In der dritten Staffel wartet ein neuer Gegner auf die Agents. Eine Organisation, die ebenfalls Menschen mit Superkräften aufspüren will, ist S.H.I.E.L.D. stets einen Schritt voraus und verfolgt entgegengesetzte Ziele. Es entbrennt ein Kampf gegen die Zeit. Jeder Inhuman, der in die Fänge der mysteriösen Organisation gerät, ist potenziell eine Bedrohung für die ganze Welt. Fitz leidet noch immer unter dem Verschwinden von Simmons. Er will sie um jeden Preis finden und wieder mit ihr zusammen sein.
